備案制下，如何提高BE試驗通過率？

中國醫藥化工網訊　
       7月25日，國家食品藥品監督管理總局辦公廳公開征求《藥品注冊管理辦法（修訂稿）》（下簡稱《修訂稿》）意見，從新修訂的征求意見條款來看，我國藥品審評的大體思路似乎越來越清晰，即“精兵簡政，去偽存真”。業內議論火熱的生物等效性（BE）研究似乎也將得到清晰答案，即“準備好資金，準備好時間，好好做試驗”。

 

　　《修訂稿》首次將生物等效性與Ⅰ～Ⅳ期臨床試驗并列，并實施備案制。國家藥品審評專家、中國藥科大學藥代中心教授楊勁認為，此舉主要利好高質量仿制藥和CRO行業，也為提高仿制藥質量、配合仿制藥一致性評價工作展開帶來便利。

 

　　《修訂稿》在明確實施備案制管理的同時，也配套了嚴厲的監督管理辦法：在日常監督管理中，如果發現生物等效性試驗備案信息存在不一致問題，國家食藥監總局將在收到日常監督管理報告后，撤銷其備案號。發現真實性問題的，將不予批準其相應的注冊申請。

 

 

　　一致性評價的技術流程主要分為四個關鍵步驟：第一，選擇參比制劑；第二，藥學研究；第三，BE試驗；第四，申報。目前核心的問題是，在BE試驗階段常常會出現一個很關鍵的問題：人體BE是終點評價指標，但體外等效，體內差異很大，怎么辦？

 

　　近年來，FDA對體外溶出試驗一直抱著又愛又恨的態度。愛是因為它能夠有效測量藥物離開制劑的速度，特別是相似處方和工藝，溶出度具有重大價值；恨是因為它經常出錯，和體內沒有相關性，規避專利處方和工藝，體外溶出的價值往往就比較低了。

 

　　2015年美國藥學科學家協會雜志AAPS J發表了FDA的最新統計結果，體內外相關性（IVIVC）的建立預判成功應用極其稀少。1996-2014年，FDA只收到14個IVIVC申請，用在緩釋制劑處方/生產地點/溶出條件變更。其中，11個數據被拒絕，3個數據被接受，3個中只有1個達到了目的。

 

　　為什么體外溶出有時候會沒有預測力？楊勁指出，在生物等效性試驗的開展過程中，體外溶出是對體內溶出、吸收過程的模擬，但很多時候無法做到完全模擬。例如消化道的剪切力、周期脈沖式的壓力，輔料對藥物遷移速度和小腸通透性的影響，高脂飲食對藥物崩解的影響等等。

 

　　航天中心醫院臨床藥理室主任劉會臣表示，從目前已經開展的試驗情況看，一些試驗不適應建立IVIVC，如個體差異較大或者受疾病狀況影響較大的藥物，或者是生物粘附制劑、食物對崩解的影響等都難以通過體外方法模擬。

 

　　比較容易建立IVIVC的試驗大體可以分為三種：第一種，釋放過程是整個吸收過程的限速步驟；第二種，藥物在胃腸道內或胃腸道壁不發生或只發生少量降解或代謝；第三種，在不同生理狀態下，胃腸道對藥物的吸收沒有顯著變化。

 

 

　　楊勁以他們最近做的右旋酮洛芬片為例進一步解釋：“三個批號，第一批運氣不好，重新做。另一個批號，結果重現，趨勢明確。仿制藥體內釋放偏慢，體外溶出無法預測體內釋放。第三批，我們摸索了溶出條件，更改處方和工藝，終于得到了等效的結果。從這一實例來看，將本來等效的體外溶出調整成不一樣，才能使體內等效。”

 

　　分析原因，楊勁指出，模擬體內釋放，900ml的溶出杯，對于右旋酮洛芬來說太大了。特別是處在高溶出、高通透性標準的邊緣，體外預測體內的能力差，而且體外溶出條件和體內釋放條件相關性不好。隨后，他們主要調整了鹽的種類、離子強度、pH值、轉速、增減表面活性劑的濃度等。

 

　　劉會臣認為，輔料將直接決定生物等效性試驗的成敗。在很多試驗設計者眼里，輔料是惰性的，不可能影響生物利用度，但實際上，部分輔料可以改變腸道通透性和腸道的遷移速度。不同公司生產的硝苯地平緩釋片，空腹等效，餐后就不等效了。

 

　　針對“餐后生物等效性試驗是否必須進行”這個問題，楊勁認為，要不要做主要取決于藥品說明書。如果明確說明該藥物僅可空腹服用，則可不進行餐后生物等效性研究。僅能與食物同服的口服常釋制劑，除了空腹服用可能有嚴重安全性方面風險的情況外，均建議進行空腹和餐后兩種條件下的生物等效性研究。

 

　　同時，他提示，鑒于政策出臺力度，建議申請人一定要“明明白白政策的心，千萬不要玩僥幸”。從另一個角度來說，在研究過程中，有監管時時在線把脈監測，也提高了申請人藥品注冊成功的概率。

 

　　從本次《修改稿》來看，完全意義的仿制藥一定要做BE試驗；有質量風險需做輔料、工藝變更的已上市產品，最好用BE試驗來證明合理性；以前研究不完善，還沒有證明與原研產品或國際公認優質產品質量具有一致性的已上市產品，應通過BE試驗證明。